Биосинтез белка и механизмы старения.

Часто читают:
Физические упражнения при целлюлите
Упражнения для стройности ног
Талая вода


Питание для продления жизни

Питание, здоровье и продолжительность жизни
Когда становятся стариками
В чем сущность старения
Ускорители старения
Избыточный вес
Умеренно - ограниченное питание
О калорийности питания
За счет чего надо ограничивать питание
Свойства жиров предупреждать атеросклероз
Холестерин - враг или друг?
Сливочное масло
Белки
Витамины
Противосклеротические витамины
Картофель
Минеральные соли
Оздоровители кишечника
Режим питания

 

 

Биосинтез белка и механизмы старения.

В наши дни существует столько различных гипотез и теорий старения, что поневоле вспоминаются слова Д. Бернала о том, что по сути дела легче открыть новый факт или же создать новую теорию, чем убедиться в том, что они еще не были никем открыты раньше.

В стремлении познать сущность старения исследователи обращаются к изучению возрастных изменений тех процессов, которые во многом определяют формирование и развитие жизненных явлений.

Вторая половина XIX века. Еще неизвестно строение белка, не познаны его важнейшие свойства. "Нет никакой надежды в ближайшее время выяснить природу белка. Должны ли мы заниматься подобного рода вопросами, если возможность их разрешения в ближайшее время совершенно невероятна, или же будем продолжать работу в тех областях, где мы наверное соберем богатую или хотя бы скромную жатву. Я предпочитаю последнее",- говорил в 1895 г. крупнейший химик тех времен Байер.

Прошло много лет с того времени. Науке стали известны важнейшие особенности, характеризующие живое: живые системы саморегулируются и самовоспроизводятся, в развитии их решающее значение имеют передача генетической информации и биосинтез белка, осуществляющиеся на основе нуклеиновых кислот, и т. д.

В наши дни не прекращаются споры: что раньше возникло - белки или нуклеиновые кислоты, несущие информацию о будущих белках? По мнению ряда исследователей, сначала появились комплексные соединения, имеющие много общего с белками и нуклеиновыми кислотами.

Современные теории связывают развитие жизни с возникновением белка, его биосинтезом и развитием. Белок представляет собой структурную основу клетки. На основе белковой молекулы осуществляются функции организма.

В тканях высших организмов белки составляют 10 - 20%, а углеводы и жиры только 1-5%. Структурная основа белка - аминокислоты, их известно двадцать. В зависимости от того, в каких комбинациях, сочетаниях, пространственных расположениях распределяются аминокислоты, возникают те или иные белки. Было подсчитано, что если каждая из 20 аминокислот встретится в белке только один раз, то возникнет 2,4*10 в 16 степени различных белковых молекул.

Соединяясь друг с другом, аминокислоты образуют полипептидные цепи, имеющие спиральную структуру. Таким образом, строение белка чрезвычайно сложно. Несмотря на это, в белке выделяют различные структуры. Первичной структурой белка называют последовательность аминокислот. Вторичной - структуру полипептидной цепи, третичной - укладку этой цепи, четвертичной - связь полипептидных цепей друг с другом. Под влиянием различных неблагоприятных факторов (нагревание, радиация, действие кислот, щелочей, солей тяжелых металлов и др.) происходит денатурация белков, в результате которой молекула теряет свои естественные свойства. Денатурация может быть обратимая и необратимая. Даже при обратимой денатурации основные свойства белка существенно изменяются.

В 20-х годах нашего столетия француз А. Люмьер и чех Ф. Ружичка указывали на зависимость старения от изменения коллоидных свойств протоплазмы. С этого времени внимание исследователей привлекли возрастные количественные и качественные изменения белков. Однако фактических данных в этой области накоплено не так уж много. Трудность выделения чистых белков, определения аминокислотного состава, структурного распределения их в молекуле - серьезное препятствие стремительному продвижению наших знаний.

О возрастных изменениях, наступающих в белке, свидетельствуют сдвиги в физико-химических свойствах его молекул. Оказалось, что в старости белок слабее разрушается ферментами, более устойчив к осаждению спиртом, слабее набухает. При изучении опорного белка - коллагена было установлено, что с возрастом его волокна утолщаются, изменяется эластичность, увеличивается устойчивость к осаждению.

По мнению ряда исследователей, именно физико-химические, коллоидно-химические изменения в протоплазме и являются ведущими в механизме старения. Эти представления возникли до раскрытия важнейших закономерностей обмена белка - его биосинтеза. Поэтому они были, естественно, ограничены уровнем развития проблемы своего времени. Ружичка считал, что с возрастом происходит огрубение, уплотнение протоплазмы клетки. Это приводит к тому, что активные, подвижные молекулярные комплексы заменяются все более инертными, малорастворимыми, неактивными соединениями. Белковые соединения уплотняются, обезвоживаются, уменьшается их электрический заряд, развиваются явления гистерезиса протоплазмы, коллоиды ее стареют.

Большое значение изменению коллоидного состояния белков в механизме старения уделял А. А. Богомолец. Он писал: "Старение протоплазмы клеток является следствием "созревания" клеточных коллоидов и мицеллоидов... Образующиеся инертные включения тормозят жизнедеятельность клетки". Если освободить клетку от этих продуктов, можно предупредить развитие ее старения. Таким средством, изменяющим состояние коллоидов клетки, А. А. Богомолец считал переливание крови и возникающую при этом коллоидно - электрическую бурю. Следует подчеркнуть, что сдвиги физико - химических свойств протоплазмы, очевидно, вторичны по отношению к изменениям, наступающим при старении в белковой молекуле. Вот почему такое большое внимание в последующие годы уделялось изучению возрастных изменений свойств белка, его обмену, постоянному самообновлению.

Оказалось, что с возрастом изменяются количественные соотношения белков друг с другом. Так, например, в сыворотке крови в старости падает количество малодисперсных белков - альбуминов и растет содержание грубодисперсных - глобулинов.

Некоторым исследователям удалось показать, что в старости меняется аминокислотный состав белковой молекулы. Однако изменения незначительны и требуют новых экспериментальных подтверждений. Необходимо доказать, что при этом был изучен индивидуальный белок, а не смесь различных белковых молекул. Сдвиги реакционной способности белка, его физико-химических свойств, бесспорно, свидетельствуют о каких-то важных изменениях в молекуле белка. Речь может идти о возрастных изменениях пространственного расположения отдельных звеньев полипептидной цепи, ее укладки, взаимосвязи цепей друг с другом, изменениях активности реакционных групп белка, сдвигах расстояния между ними. Так, например, в молекуле белка очень активны сульфгидрильные группы SH-SH, при окислении их возникают дисульфидные связи S = S.

X. С. Коштоянц одним из первых подчеркнул, что с сульфгидрильными группами белка связаны многие физиологические свойства клетки. С возрастом наступает изменение реакционной способности сульфгидрильных групп, изменяется их соотношение с дисульфидными группами.

Румынский биохимик Оериу считает, что старение организма характеризуется уменьшением количества сульфгидрильных групп и накоплением дисульфидных. Отсюда, по его мнению, и пути воздействия на стареющий организм - введение веществ, обладающих высоко реакционными SH-группами. К ним относятся такие аминокислоты, как цистеин, метионин. По данным Оериу, введение этих веществ ослабляет ряд возрастных изменений.

Следует подчеркнуть, что уменьшение количества сульфгидрильных групп в стареющем организме не универсально для всех белков. Советский ученый Б. И. Гольдштейн показал, что в старости количество сульфгидрильных групп в мышечных белках миозина и миогена увеличивается. Однако их возможный резерв с возрастом падает. Кроме того, изменения в сульфгидрильных группах далеко не исчерпывают всей сложности изменения молекулы белка при старении организма. Отсюда понятно, почему введение сульфгидрильных групп в стареющий огранизм вызывает благоприятное, но не радикальное влияние. Об изменении активности сульфгидрильных групп белка в старости свидетельствуют и данные физиологического эксперимента. В опыте можно применять вещества, которые блокируют сульфгидрильные группы белка или же, наоборот, восстанавливают дисульфидные группы в сульфгидрильные. Сульфгидрильными группами богат специальный белок - холинорецептор, который воспринимает информацию, поступающую при выделении посредника нервного возбуждения - ацетилхолина. В старости изменяется реакция клетки на нервные и химические воздействия. Вводя тиоловые соединения - вещества, содержащие сульфгидрильные группы, можно как бы "омолодить" реакцию клетки. Введение старому животному аминокислот - цистеина или же унитиола, содержащих активные SH-группы, изменяет реакцию сердца на действие блуждающего нерва и введение ацетилхолина. Сердце старого животного начинает реагировать на раздражения той же силы, что и молодого. Тиоловые соединения благоприятно влияли на нервно-мышечную передачу в скелетных мышцах, повышая их возбудимость. Введение же веществ, блокирующих сульфгидрильные группы у старых животных, более явно угнетало физиологические свойства клетки. Таким образом эти наши опыты позволяют предполагать, что в механизме возрастных изменений реакций клетки определенное значение имеют сдвиги в сульфгидрильных группах белка. Таким образом, сульфгидрильные группы белка имеют немаловажное значение в его реакциях при различных физиологических ситуациях. Изменение их количества, состояния - важный механизм возрастной эволюции белковой молекулы. Однако не следует преувеличивать роль сульфгидрильных групп в реакциях белковой молекулы. Бесспорно, это - одна из важнейших его активных группировок, но далеко не единственная. Применяя различные блокаторы сульфгидрильных групп или же тиоловые соединения, мы действуем не только на эти группы, а затрагиваем и другие структуры белковой молекулы. Обычно делают прямой вывод: если при воздействии сульфгидрильных групп белка изменилось какое-то свойство, то оно было связано с этой группировкой. Вместе с тем механизм сдвига не всегда таков. Изменение состояния сульфгидрильной группы может сказаться на активности других группировок белка, принимающих непосредственное участие в данной реакции. Активность самих сульфгидрильных групп во многом зависит от их расположения в белковой молекуле и активности соседних атомных групп. Итак, к настоящему времени накопился определенный фактический материал об изменении с возрастом важнейших свойств белка. Вместе с тем данных о качественных изменениях в белковых молекулах в старости, о сдвигах в ее аминокислотном составе существует не так уж много. Это привело советских биохимиков И. И. Буланкина и Е. В. Парину к выводу, что основным показателем возрастных изменений являются не столько внутримолекулярные нарушения, возникающие в процессе синтеза отдельных белков, сколько изменения, определяемые взаимодействием белков друг с другом или с небелковыми веществами.

Речь идет о том, что изменяется характер взаимодействия молекул друг с другом, образование активных комплексов, имеющих первостепенное значение в жизненных явлениях. По мнению шведского биохимика Д. Бьёркстена, небольшие молекулы различных метаболитов могут одновременно реагировать с двумя различными белками, образуя малоактивные комплексы. Возникший комплекс белка и метаболитов будет сказываться на возможности самообновления белковых молекул. Выдающийся швейцарский ученый Ф. Верцар предполагает, что в образовании таких соединений велико значение притяжения разноименно заряженных групп, водородных связей. Эти молекулярные изменения могут накапливаться в связи с появлением в клетке активных свободных радикалов, образующихся в ходе химических реакций. Осколки молекул, находящихся в электронно-возбужденном состоянии, быстро реагируют с другими соединениями. Свободные радикалы накапливаются при бурно идущих химических реакциях, значительных энергетических тратах. Чем больше продолжительность жизни клетки, чем активнее в ней химические превращения, тем реальнее накопление свободных радикалов. Эти химические соединения могут действовать на разные этапы биосинтеза белка. Очевидно, их влияние наиболее распространяется на белки. Речь идет о появлении метаболитов, сшивающих белковые молекулы, превращающих их в малоактивные комплексы. По мнению немецкого ученого В. Куна и советского исследователя В. В. Алпатова, малоактивными являются оптические изомеры белка. Как бы то ни было, представление о накоплении в клетке малоактивных белковых комплексов приобретает конкретные формы.

Белковая молекула не стабильная неизменная структура. Еще Ф. Энгельс видел в самообновлении белка, и его постоянном обмене важнейшую особенность жизненных процессов. В конечном итоге все многообразие обменных процессов в организме может быть разделено на: а) синтез, новообразование протоплазмы, ассимиляцию, анаболическую фазу и б) распад, диссимиляцию, катаболическую фазу. Благодаря неразрывной связи этих двух процессов обеспечивается развитие живого, о котором всякое разрушение, распад стимулирует течение восстановительных процессов. Вот почему для живого деятельность, функциональная активность - источник воссоздания структур.

Большая заслуга выдающегося советского биолога Л. В. Нагорного и его учеников И. Н. Буланкина, В. Н. Никитина состоит в раскрытии особенностей процессов самообновления протоплазмы в ходе онтогенеза. На ранних этапах онтогенеза процессы синтеза преобладают над процессами распада. После определенной фазы устойчивого взаимоотношения ассимиляции и диссимиляции процессы распада в старости начинают преобладать над синтезом, нарушается "прилаженность" процессов синтеза и распада. Старение - это затухающее самообновление - вывод, к которому приходит А. В. Нагорный и его сотрудники. Различные белки обновляются с неодинаковой скоростью. Многие исследователи считают, что существует определенная связь между скоростью обновления белка и степенью его возрастных структурных изменений.

В. К. Никитин предложил выделить несколько видов синтеза белка, связанных с различными состояниями организма: а) синтез роста - с ростом организма, увеличением массы и количества клеток; б) синтез "стабилизирующий"- с восстановлением белка, утраченного в ходе жизнедеятельности; в) функциональный синтез - с выделением белка при осуществлении деятельности ряда желез организма; г) синтез "регенерационный"- после голодания, кровопускания и т. д.

Подобное разграничение позволяет более точно разобраться в возрастной эволюции самообновления белка. Раньше всего, пожалуй, угасает синтез роста. По мнению В. Н. Никитина, с возрастом начинают накапливаться все более и более специализированные функциональные белки, которые оттесняют соединения, играющие решающую роль в синтезе белка. Это приводит к ослаблению как "стабилизирующего", так и "регенерационного" синтеза. При старении происходит угасание самообновления белковых структур. Следствие этого - неполноценное обновление протоплазмы, старение клетки. Важно и то, что возрастные изменения ассимиляции и диссимиляции, оттеснение процессов синтеза белка в клетке происходят неравномерно в разных органах и тканях. По мнению А. В. Нагорного, это одна из причин дисгармонии в слаженном единстве целостного организма. В 1940 г. А. В. Нагорный писал: "По причинам, лежащим в самой сущности жизни, индивидуальная эволюция, начинающаяся с резкого преобладания восходящих процессов, заканчивается победой нисходящих. Противоречия, являющиеся причиной жизненного процесса, в конце концов являются и причиной отрицания этой жизни, причиной ограниченности индивидуального бытия" .

Крупные события в биологии, происшедшие в последнее десятилетие, позволили по-новому подойти к изучению ряда сторон механизма старения. Мы имеем в виду выяснение механизма синтеза белка, его постоянного самообновления. Было ясно, что с этими вопросами связаны основные проблемы генетики, ибо передача по наследству - это в первую очередь передача способности синтезировать в определенных соотношениях белковые молекулы.

Наука уже давно приблизилась к раскрытию тайны передачи признаков по наследству - биосинтеза белка. Почти сто лет назад швейцарский химик Ф. Мишер выделил из ядра клетки вещество, называемое сейчас дезоксирибонуклеиновой кислотой - ДНК. Прошло еще 50 лет, и ученые обратили внимание на то, что ДНК сконцентрирована в основном в хромосомах клетки - структуре ядра, содержащей факторы наследственности. Американские биохимики Д. Уотсон, А. Корнберг, А. Мирский, англичанин Ф. Крик, советские исследователи А. Н. Белозерский, А. С. Спирин и другие ученые установили, что ДНК ответственна, с одной стороны, за передачу наследственных признаков, с другой - обеспечивает синтез белков в клетке. Молекула ДНК представляет собой длинную цепь, состоящую из структурных единиц - нуклеотидов. Крик и Уотсон предположили, что наследственная информация заложена или, как говорят, "закодирована" в последовательности расположения этих нуклеотидов. В период деления клетки каждая молекула ДНК раскручивается и образует на своей цепи вторую молекулу ДНК, себе подобную, передавая тем самым наследственную информацию новой клетке.

Известно, что строение белка очень сложно. Однако, как уже указывалось, существуют "кирпичики", из которых строится белковая молекула - аминокислота. Различные соотношения и конфигурации аминокислоты и определяют разновидности белковых молекул. В процессе жизнедеятельности клетки на молекуле ДНК образуется новое соединение - рибонуклеиновая кислота (РНК), обладающая тем же кодом. Эта РНК называется матричной, ибо является своеобразным штампом, по которому "печатаются" молекулы белка. Матричная РНК находится в специальных органоидах клетки - рибосомах. Другой вид нуклеиновой кислоты - "РНК-переносчик" - приносит в рибосомы аминокислоты, размещая их на "матрицах" и определяя тем самым структуру нового белка. Французский ученый Браше сравнивает роль ДНК и РНК с ролью архитектора и инженера-строителя, в результате совместных усилий которых из груды кирпича, камня и черепицы вырастает красивый дом.

Итак, план построения белков "записан" в молокуле ДНК; отдельный ее фрагмент с "кодом" молекулы белка называется цистроном. Этот план "списывается" РНК, и на ней синтезируется белок. Передача по наследству осуществляется благодаря записи информации в молекуле ДНК. Это - наследственная "память" клетки, организма.

Биосинтез белка - сложная саморегулирующаяся система. Его механизмы должны быть информированы о ходе белкового обмена, о судьбе белка в организме. Иначе организму грозят несоответствия между процессами синтеза белка и его распадом. Это может привести к грубым нарушениям деятельности клетки, к ее гибели. Вот почему важное звено - обратные связи, поступающие из цитоплазмы, которые стимулируют или угнетают производство того или иного белка.

Революционные события в области изучения механизмов наследственной передачи, биосинтеза белка оказали сильное влияние на развитие представлений о механизме старения. Еще не было фактов, но многие исследователи уже связывали старение со сдвигами в генетическом аппарате клетки, ибо здесь в концентрированном виде представлены основные планы дальнейшего хода развития организма. О связи старения с генетическим аппаратом свидетельствует и то, что продолжительность жизни - видовой признак, т. е. признак, связанный с наследственностью.

Итак, центр тяжести в механизмах старения переносится на "биологические часы", связанные с генетическим аппаратом клетки. Для того чтобы выяснить отношение генетического аппарата к механизму старения, следует ответить на два кардинальных вопроса: Какие изменения в генетическом аппарате приводят к развитию явления старения? Какие факторы способствуют развитию этих изменений? Биосинтез белка - сложный, многоэтажный процесс. В каком звене раньше всего возникают возрастные изменения - в молекуле ДНК, матричной РНК, в переносчике, обновлении самого белка или в других звеньях?

Наименее изменчива в системе биосинтеза белка молекула ДНК, Благодаря этой стабильности ДНК может сохранять и передавать по наследству определенную информацию. Если молекула ДНК была бы очень изменчивой, в ее структуре под влиянием различных факторов легко возникали сдвиги, то это приводило бы к стремительному образованию мутаций (наследственных изменений) и в принципе не было бы закономерной передачи признаков из поколения в поколение. Относительная стабильность молекулы ДНК обеспечивает преемственность связи поколений; это один из важных факторов обеспечения эволюции жизненных процессов. Но в стабильности молекулы ДНК заложено и противоположное начало: минимальные изменения ее свойств могут сказаться на характере последующего синтеза белков.

В наши дни многие исследователи стремятся выяснить роль изменений ДНК в механизме развития старения. По мнению американских ученых Л. Сциларда, А. Куртиса н др., старение связано с накоплением в клетках соматических мутаций. Мутации - это поломка генетического аппарата, приводящая к наследственным изменениям свойств клеток. Никому еще не удалось показать, что с возрастом аккумулируются соматические мутации и накопление мутантных клеток снижает жизнеспособность организма. Советский ученый Ж. А. Медведев и американский Ф. Сайнекс считают, что важное значение в старении клеток имеют ошибки синтеза белка, снижение полноценности образования белковых молекул. В молекуле ДНК спонтанно возникают ошибки. С возрастом количество их нарастает. Этому способствуют и ряд возрастных изменений клеточного обмена. Ошибки изменяют код, матрицу возникающих белков. Подобно тому как неправильно поставленная в типографской матрице буква изменит слово, изменение в коде ДНК может привести к изменению структуры белка. Матричная РНК, которая образуется на молекуле ДНК, перепечатывает код дезоксирибонуклеиновой кислоты. Если была ошибка в ДНК, то она перепечатывается и в молекуле РНК. Синтез и обмен у РНК происходит во много раз активнее, чем у ДНК, и это может увеличивать количество ошибок. Таким образом, в матричной РНК суммируются ошибки.

На матричной РНК происходит синтез белка. По ее коду аминокислоты располагаются в определенной системе и образуют белок. Пороки РНК скажутся на структуре белка. Однако белковая молекула, обновляясь, может добавлять новые ошибки. Изменение расположения и неправильная замена аминокислот будут приводить к новым ошибкам. Старение, согласно этой гипотезе, - результат ослабления наследственного контроля над процессами обмена веществ в клетке, над биосинтезом белка. Важнейшее звено в этом механизме - ослабление контроля ядерной ДНК над синтезом РНК. Ошибки, нарастающие на каждом этапе биосинтеза белка, ослабляют контроль ДНК за всем процессом, делают его все менее и менее совершенным.

К развитию ошибок в генетическом аппарате приводят различные неблагоприятные воздействия, повторяющиеся в течение всей жизни,- накопление продуктов обмена веществ, температурные вспышки и колебания, сдвиги в электронно-возбужденном состоянии и т. д. Среди этих воздействий важное значение имеет влияние радиации. Некоторые исследователи считают, чго постоянный фон радиации, существующий на Земле, во многом определяет развитие естественного старения организма. Известно, что молекула ДНК высоко чувствительна к радиации. Она может поражаться как прямым, так и косвенным действием радиации. Под влиянием радиации могут возникать мутации, химические изменения в отдельных хромосомах, а также разрыв ДНК, образование ее отдельных фрагментов со всеми последующими событиями в клетке. При обычной фоновой радиации эти изменения невелики, однако они со временем могут постепенно накапливаться в клетке. Все же роль этих факторов в развитии естественного старения недостаточно ясна. Фон радиации на Земле одинаков для всех животных. Однако продолжительность жизни различных видов существенно отличается. Более реальным считается повреждение генетического аппарата в результате накопления в клетке продуктов жизнедеятельности, отдельных метаболитов, свободных радикалов.

Теория соматических мутаций подвергается критике со стороны ряда исследователей. Не удалось выявить резкого увеличения при старении мутантных клеток и показать связь их количества с продолжительностью жизни. Доказано, что к мутациям, к нарушению в генетическом аппарате приводит ионизирующее облучение. Однако, не удалось установить прямой связи между количеством мутаций, возникающих при облучении, и продолжительностью жизни. Никому не удалось прямо показать и возникновение при старении ошибок на уровне ДНК - РНК - белок. Очень скудны данные о качественных изменениях в белках, которые неизбежно должны были бы возникать при ошибках в ДНК. Быть может, все это связано с еще несовершенными методами исследований.

По мнению В. Н. Никитина, существенное значение в механизме старения имеют изменения связей нуклеиновых кислот и белков, оттеснение синтезирующих белок комплексов накапливающимися малоактивными шлаковыми белками. Ф. Верцар предполагает изменение ковалентных связей внутри молекулы ДНК, изменение связей ее отдельных химических группировок. Б. И. Гольдштейн большое внимание в событиях, разворачивающихся на молекулярном уровне, придавал возрастному накоплению железа в клетке. Железо включается в молекулу ДНК, и от сложного полимера отцепляются отдельные фрагменты. С возрастом фрагментация ДНК нарастает и это приводит ко все большему выключению из генетической передачи отдельных цистронов, связанных с синтезом белка. Этот механизм присущ только клеткам с высокой митотической активностью (клетки тонкого кишечника).

Большая группа исследователей предполагает, что старение - запрограммированный процесс, а не результат закономерного накопления случайных ударов по генетическому аппарату. По мнению этих ученых, запрограммирована смерть клетки. Некоторые пишут о существовании гипотетических генов - самоубийц, запускаемых "часами смерти". По мнению других, смерть клетки может происходить в результате разрыва лизосом (органоид клетки) и выхода из них активных ферментов.

Очевидно, запрограммированы те приспособительные механизмы, которые возникли в ходе старения и закрепились в эволюции. В их закреплении и выражается взаимосвязь эволюции, естественного отбора и старения организма. От их программы, а не только от разрушительных процессов и зависит во многом закономерный характер и продолжительность старения животных различных видов.

Генетический аппарат - система биосинтеза белка является сложно-саморегулируемой. Французские исследователи Жакоб и Мано предложили схему, рабочую гипотезу, объясняющую саморегуляцию этой системы (рис. 5).

Струтурные гены копируются информационной ДНК, которая передает структурную информацию в рибосомы, где происходит синтез белка. Синтез информационной РНК и, следовательно, весь последующий процесс образования белка контролируется гено-регулятором. Регуляторный ген образует специальное вещестзо — репрессор. Соединение этого вещества с геном-оператором схема регуляции активности генов приводит к подавлению деятельности регуляторного гена, к блокаде синтеза определенного белка. Некоторые продукты обмена веществ в клетке — метаболиты, могут соединяться с репрессором, инактивировать его и тем самым снимать торможение структурных генов. Это ведет к явлению индукции, усилению синтеза соответствующих белков. Существуют метаболиты, активирующие процессы подавления биосинтеза белка. Обратные связи в процессах биосинтеза белка.

Обратные связи в процессах биосинтеза белка представлены специальными веществами, продуктами жизнедеятельности клетки, которые приспосабливают деятельность генетического аппарата клетки к текущим условиям ее существования. В одних случаях это репрессоры, блокирующие биосинтез того или иного белка при участии операторов и регуляторов; в других - индукторы, стимулирующие биосинтез. Благодаря процессам регулирования и устанавливается адекватное взаимоотношение между функцией, потребностью клетки и работой ее генетического аппарата. Вмешательство в течение этих процессов нервных и гормональных влияний и определяет наиболее глубинный уровень приспособления клетки жизни в организме.

ДНК, как уже подчеркивалось,- удивительно стойкий полимер. Можно предполагать, что возрастные сдвиги в биосинтезе белка начинаются с изменений активности генов-регуляторов и генов-операторов с последующими сдвигами в структурных генах. Все клетки в организме произошли от одной и той же последовательно делящейся яйцеклетки. Вот почему различные клетки организма обладают, по сути дела, одинаковым геномом. Дифференциация, характер структуры клеток зависят не от различий в строении ДНК, а от активности тех или иных ее генетических комплексов. Следовательно, уже сам по себе процесс дифференциации, специализация развития клеток, определяется регулированием состояния генетического аппарата клетки, а не структурными изменениями в молекуле ДНК. По образному выражению Б. Хесина, в одной молекуле ДНК больше информации, чем во всех библиотеках мира. Вот почему эволюция структуры и функций была достигнута благодаря установлению определенного уровня регуляции деятельности отдельных звеньев этого удивительного полимера. Вот почему и возрастные изменения в процессе биосинтеза белка связаны в первую очередь с механизмами регулирования, неравномерными изменениями активности различных участков ДНК. Вот почему выдвигаемая нами теория о связи регулирования, приспособления и старения может быть приемлема для анализа возрастных изменений в генетическом аппарате клетки, в системе биосинтеза белка.

Мы полагаем, что один из основных молекулярно-генетических механизмов старения состоит в сокращении возможного диапазона изменений активности генов под действием регуляторных факторов, в развитии угнетения генов в условиях, еще оптимальных для других возрастных периодов. Это сокращение диапазона регулирования генетического аппарата, развитие угнетения отдельных генов и приводит к затуханию процессов самообновления белков, к угасанию обмена и функции клетки, к снижению адаптационных возможностей организма.

Ключевыми пунктами любого обменного цикла являются ферменты. Они определяют темп, направленность обменных процессов и, следовательно, особенности функции клеток. Ферментные белки синтезируются на генетическом аппарате клетки. Изучение сдвигов активности ферментов может выявить важные возрастные изменения на разных этапах регулирования биосинтеза белка.

Удачной моделью для изучения возрастных изменений регулироваргия является феномен индукции ферментов. И. П. Павлов одним из первых обратил внимание на удивительное соответствие пищеварительных соков, содержания в них ферментов составу поедаемой пищи. При увеличении в пище, к примеру, углеводов в пищеварительных соках растет активность ферментов, расщепляющих вещества. Адаптация ферментов во многом определяется изменением их производства на генетическом аппарате клетки. При увеличении количества субстратов, расщепляемых данным ферментом, включаются обратные связи, снимающие торможение определенных звеньев генетического аппарата, ответственных за производство этого белка.

В. В. ФролькисиЛ. Ш. Мапдельблат изучили возрастные особенности адаптации фермента, участвующего в процессах превращения аминокислоты - тирозина (тирозинкетоглютаровая трансаминаза). Тирозин в организме животного принимает участие в синтезе ряда биологических аминов, физиологически очень активных веществ,- адреналина, норадреналина и др. Опыты ставились следующим образом - 8-10- и 26-30-месячным крысам внутрибрюшинно в различных количествах вводился тирозин. Через 1, 2 и 3 часа после этого определялась активность фермента в печени.

адаптация активности тирозина Полученные данные представлены на рис. 6, показывающем, что в старости сокращается потенциальный диапазон адаптации фермента, снижаются возможности приспособления соответствующих звеньев генетического аппарата к условиям деятельности клетки.

Адаптивное усиление активности фермента тирозина в печени взрослых и старых крыс. При введении малых доз тирозина (А) прирост активности больше в печени старых крыс (1), при введении больших доз (Б, В)—у взрослых (2). За 100% принята исходная активность фермента. Исходная активность фермента в печени взрослых животных выше (Г), чем у старых (Д)

Более того, если при введении малых доз тирозина прирост фермента больше у старых крыс, то при введении больших доз тирозина активность фермента в печени старых крыс падает. Следовательно, вместо явлений ферментативной индукции развиваются угнетение, репрессия соответствующего гена. Подобные результаты получены и при введении различных доз прямого индуктора биосинтеза этого фермента - гидрокортизона.

При ежедневном введении взрослым и старым крысам гидрокортизона у старых крыс после периода подъема активности фермента, усиления его образования на генетическом аппарате, несмотря на продолжающееся введение гормона, ферментативная активность прогрессивно падает даже ниже исходного уровня. Процессы генетической индукции сменялись угнетснием репрессией, ограничивающей синтез белков в старости. У взрослых животных в подобных условиях синтез фермента еще высок. Можно полагать, что при старении изменяется состояние гена-регулятора, его способность образовывать репрессорные белки. Вот почему у старых животных меньшие количества определенных субстратов могут вызвать явления генетической индукции. Важные изменения наступают в активности гена-оператора, в его взаимоотношениях со структурным геном. Поэтому при значительных концентрациях индуктора (в наших опытах - гидрокортизона тирозина), при условии "высвобождения" гена -оператора из-под репрессивных влияний (рис. 5), у старых животных менее выражен диапазон генетической индукции, и вследствие этого падает потенциальная биосинтетическая способность. Таким образом, в соответствии с нашей гипотезой, первичные изменения в регуляторных звеньях генетического аппарата (ген-регулятор, ген -оператор) ведут к количественным изменениям в обмене белков, к затуханию их са мообновления, а последующие сдвиги в структурных ге нах - к качественным изменениям белковой молекулы. Неравномерные изменения разных звеньев биосинтеза белка, соотношение отдельных белковых молекул приводят к разнонаправленным сдвигам ферментативной активности.

Были изучены возрастные изменения активности ряда ферментов, принимающих участие в энергетическом обмене, в превращении медиаторов. Оказалось что активность одних ферментов в старости падает, других - растет, третьих - мало изменяется. Так, например, активность сукциноксидазной системы в сердце старых животных на 58% выше, чем у взрослых, активность моноаминоксидазы выше на 105,2%, фосфофруктокиназы - на 30,2%, альдола-зы -на 203%.

Из 93 ферментов, определенных исследователями в 10 различных органах, активность 43 ферментов в старости остается постоянной, а 8 даже увеличивается. Существуют две возможности регуляции активности ферментов: изменение активности "готовых" молекул и регуляция на генетическом уровне, определяющая и количество молекул фермента. Современная молекулярная биология располагает средствами влияния на разные стороны регуляции активности ферментов. Имеется в виду введение ингибиторов биосинтеза белка - веществ, воздействующих на разные звенья генетического аппарата (пуромицин, актиномицин Д), влияние ряда гормонов (тироксин, адреналин) , прямо действующих на активность некоторых ферментов. Использование ингибиторов при изучении регулирования активности ферментов выявило существенные возрастные отличия разных сторон этого процесса. Следует различать наличную и потенциальную (регулируемую) активность ферментов. Наличная - характеризуется активностью фермента в исходном состоянии ткани, потенциальная - возможным изменением активности фермента в различных жизненных ситуациях при предъявлении к системе повышенных требований. В старости снижается потенциальная (регулируемая) активность ферментов. При действии различных факторов, влияющих на активность молекулы фермента, максимально возможный прирост ее у взрослых животных больше, чем у старых. При старении организма уже в обычных условиях могут быть мобилизованы приспособительные возможности многих ферментных систем. Однако в подобных случаях диапазон дальнейшего приспособления системы сужается. Это было выявлено при изучении изменения активности дыхательных ферментов сердца и печени в условиях действия различных доз адреналина и тироксина. Гормоны влияют на активность молекулы фермента, изменяя состояние ее реактивных групп. Приведенные данные свидетельствуют об ослаблении адаптационной возможности генетического аппарата клетки в старости, о сдвигах в его регулировании.

Нам неизвестны еще конкретные химические перестройки, наступающие в генетическом аппарате, которые вызывают описываемые сдвиги в его работе. Во всяком случае, можно полагать, что они локализованы не только в одном звене этой сложной системы. Накопление метаболитов, свободных радикалов, тепловые потрясения и другие повторяющиеся в течение жизни воздействия могут нарушать функцию генетического аппарата. Вместе с тем работа отдельных генов угнетается неравномерно. Известно, что скорость обновления различных белков в организме, частота их синтеза на генетическом аппарате неодинаковы. Одни из белковых молекул существуют годами, другие обновляются в течение десятков минут. Следовательно, и соответствующие им гены "работают" с различной частотой. Можно полагать, что и возрастные сдвиги в генах будут неодинаково выражены. Гены будут в разной степени подвержены повреждающему действию накапливающихся продуктов обмена.

Итак, первичные механизмы старения связаны с изменением регулирования генетического аппарата, с нарастающим падением активности генов, их репрессией. В этом - основная причина затухающего самообновления белков при старении. Регуляторному подавлению активности генов способствуют и неравномерные изменения и разных участках самой молекулы ДНК. О регуляторном характере подавления активности генов в старости свидетельствуют наши опыты, в которых введением некоторых гормонов, антигенов у старых животных удавалось как бы "сорвать" угнетение генов. Можно полагать, что с этим направлением будут связаны наиболее эффективные меры плияния на стареющий организм, возможные воздействия на биологическую продолжительность жизни. Так будет достигнута эффективная стимуляция самообновления белков и биосинтез определенных белков.

Характер возрастных изменений в генетическом аппарате различных групп клеток, очевидно, неодинаков. В одних клетках сдвиги в ДНК вторичны (связаны с изменениями в иных звеньях биосинтеза белка), в других - они имеют первичное значение.

Большинство исследователей признают связь между способностью клетки к делению и характером возрастных изменений в процессах биосинтеза белка. Деление клетки, репликация ДНК высвобождают генетический аппарат от неблагоприятных возрастных изменений регуляторных механизмов и приводят к ее обновлению. Высокоорганизованные клетки вместе с дифференциацией приобретают и высокий уровень регуляции, большую устойчивость и независимость от "шумов", постоянных воздействий, но теряют обновляющее влияние клеточного деления. Это единство противоречий и определяет особенности старения различных клеток. Мы уже не раз подчеркивали, что старение организма - это не сумма старения его отдельных клеток, не сумма сдвигов в их генетическом аппарате. Следует разграничивать первичные и вторичные изменения в процессе старения. Первичные изменения в одних клетках через механизмы нейро-гуморальной регуляции, кровообращение тканей влияют на ход возрастной эволюции в других клетках. По мнению Верцара, такое первичное значение имеют возрастные "сдвиги в клеточных элементах нервной системы, соединительной ткани. Изменение хода их "биологических часов" во многом определяет старение целостного организма. Итак, возникает сложнейшая картина: в одних клетках - первичные возрастные изменения; в других - сочетание собственных возрастных сдвигов и влияний, связанных с развитием старения в иных клеточных элементах; в третьих - изменения, связанные с возрастными сдвигами в других системах. Все это и обусловливает многообразие и сложность проявлений старения целостного организма.

Возрастные изменения в генетическом аппарате приводят к сдвигам в биосинтезе белка, в пластическом обеспечении функции. Деятельность клетки, отдельные ее функции развертываются на определенных белковых структурах. Сократительные элементы, мембраны клеток, нервные волокна, биологические катализаторы (ферменты и т. д.) - все это белки. Изменение их с возрастом неминуемо должно привести к сдвигам в деятельности клеток, тканей, систем организма. Вот почему на основе знаний возрастной эволюции белков можно объяснить изменения в деятельности отдельных клеток.

Итак, общепризнанная возможная последовательность возрастной эволюции событий - сдвиги в генетическом аппарате, в белковых структурах клетки в результате изменения ее деятельности. Существует и обратная связь в этом взаимоотношении: изменение функции через систему соответствующих метаболитов может оказывать плияние на процессы биосинтеза белка. Существует еще один важный механизм взаимосвязи биосинтеза белка и функции клеток, изучаемый нами в последнее время. Изменение этого механизма может иметь существенное значение в развитии старения.

Природа удивительно экономна. Прав был Гейне, писавший, что, подобно великому поэту, природа также обладает способностью с наименьшими средствами достичь наибольших результатов. Одно из замечательных средств этой экономизации в жизнедеятельности организма - сопряжение, сочетание различных процессов. Так, например, в процессе освобождения клетки от ряда метаболитов происходит образование энергии. Сопряжение процессов окисления и фосфорилирования - основной, наиболее совершенный путь накопления энергетических потенциалов. Миозин - белок мышечных волокон - обладает одновременно сократительной и ферментативной способностью. Итак, во всех этих случаях процессы сопряжены друг с другом, в ходе одного биологического потока достигается несколько целей.

В ходе многозвеньевого процесса образования белка происходят метаболические сдвиги, определяющие многие функции клетки. Следовательно, связь биосинтеза белка с функцией состоит не только в том, что образовавшийся "готовый" белок является структурной основой, регулятором осуществления функции. Существует прямое сопряжение между некоторыми функциями клетки и процессом образования белка. Именно с этим сопряжением, но нашему мнению, были связаны первые проявления функции на этапах образования белка, живой материи в процессе возникновения жизни.

Если до сих пор основное внимание исследователей обращено на развертывание функциональных проявлений клетки на основе белковых молекул, то выдвигаемая нами концепция подчеркивает связь функции клетки с самой "сборкой" молекулы. В последнее время удалось найти экспериментальные доказательства существования этого механизма и его роли в процессе старения клетки.

Известно, что в осуществлении функции клетки велика роль уровня поляризации ее поверхностной мембраны (величины мембранного потенциала). Процесс возбуждения сопровождается падением величины мембранного потенциала, деполяризацией. Многие же виды торможения связаны с увеличением поляризации мембраны, с гиперполяризацией.

Изучалось изменение гиперполяризации клетки при введении веществ, избирательно блокирующих разные звенья биосинтеза белка. Вводили актиномицин Д, тормозящий синтез РНК на структурных генах; пуромицин, блокирующий синтез белка в рибосомах; рибонуклеазу, разрушающую молекулу РНК. Оказалось, что все эти вещества снимают явление гиперполяризации, возникающее при действии различных факторов в клетках центральной нервной системы, сердце, скелетной мышце. Действие ингибиторов, биосинтеза белка выявлялось уже через 10-30 мин. после введения. Ингибиторы белка снимали влияние блуждающего нерва на сердце, некоторые виды центрального торможения, предупреждали развитие гиперполяризации в волокнах скелетной мышцы. В опытах, проведенных В. В.Фролькисом и О. А. Мартыненко, было показано, что исходная величина мембранного потенциала скелетной мышцы взрослых крыс равна 81 ± 1,0 мв. Через 1 час после введения 0,16 ед/100г инсулина она возрастает до 88,1 ± 1,4 мв, при перерезке нерва - до 87,3 ± 0,3 мв. Если же перед введением инсулина или перерезкой нерва ввести в организм ингибиторы биосинтеза белка, то гиперполяризация клеток не наступала. Она оставалась равной 82,3 ± 1,2 мв.

Очевидно, многие регуляторные факторы действуют на клетку через процессы, связанные с биосинтезом белка. Напомним, что ДНК и РНК найдены сейчас не только в ядре, но и в других органоидах клетки - митохондриях, клеточной мембране. Можно полагать, что механизм многих регуляторных воздействий связан не только с изменением свойств готовых молекул белка, но и с изменением хода их синтеза. Вот почему блокада биосинтеза белка существенно влияет на функцию клетки.

При старении организма наступают существенные изменения в процессах биосинтеза белка. Затухающее самообновление, по А. В. Нагорному,- наиболее общая характеристика изменений метаболизма при старении.

Эти возрастные сдвиги в процессах образования белка сказываются на сопряженных с ними функциональных проявлениях. Иными словами, многие сдвиги в деятельности клетки при ее старении связаны с возрастными изменениями процесса образования, обновления белка и сопряженными с ними функциями. Они и являются метаболической основой возрастных изменений ряда сторон деятельности клетки. Можно полагать, что этот механизм имеет значение в возрастных изменениях таких фундаментальных свойств клетки, как возбудимость, проницаемость клеточных мембран и т. д. У старых животных некоторые реакции организма (влияние блуждающего нерва, ацетилхолина на сердце, сдвиги в мембранном потенциале мышечных волокон) выключаются меньшими количествами ингибиторов. Изменение сопряжения процессов биосинтеза белка с функциями клетки - важный механизм ее старения. Важно и то, что ингибиторы биосинтеза белка исключают ряд нервных и гуморальных влияний на деятельность клетки. Это позволяет сделать вывод о том, что механизмы действия этих нейро-гуморальных влияний действуют через процессы биосинтеза белка. Вот почему ослабление нервных влияний, рост чувствительности и снижение реакционной способности клеток к гуморальным факторам могут быть конкретными механизмами, определяющими сдвиги биосинтеза белка в объектах регуляции при возрастных изменениях в центрах регуляции.

Итак, возрастные сдвиги в генетическом аппарате клетки, в самообновлении белка приводят к изменениям в пластическом обеспечении важнейших сторон деятельности клеток, к изменениям функции клеток, сопряженных с процессом образования белка. Это - важнейшая структурная основа, ведущий механизм возрастных изменений деятельности организма.

Знание механизма возрастных изменений в обмене белков имеет не только теоретическое, но и важное практическое значение. Ученые ищут средства, предупреждающие и нормализующие молекулярные сдвиги. Возможно, будут открыты мощные факторы, влияющие на продолжительность жизни.

Важное средство влияния на обменные процессы в организме - питание. Изменяя пищевой рацион человека, можно изменить в нужном направлении метаболизм тканей в организме. Сейчас уже известно немало об особенностях питания человека в пожилом и старческом возрасте. Остановимся на некоторых из них. Человек должен снижать калорийность пищи по мере старения. Калорийность пищи к 70 годам должна быть уменьшена на 30%, в основном за счет углеводов. Количество белка в пище пожилых людей должно не уменьшаться, но, по мнению ряда исследователей, увеличиваться. Снижение калорийности пищи необходимо, во-первых, потому, что энергетические траты, двигательная активность, выполняемая организмом работа с возрастом падают, во-вторых, потому, что снижается количество активной протоплазмы. Достаточное количество белка необходимо для включения продуктов его переваривания в обновление этих веществ.

В. Н. Никитин экспериментально проверил влияние калорийно неполноценного, сдерживающего рост питания на старение организма. В опыте использовали две группы одномесячных крыс. Одна группа находилась на обычном рационе, другая - на калорийно неполноценном. Изучение различных проявлений обмена и функций организма крыс позволило установить, что у второй группы животных старение развивалось постепенно. По мнению В. В. Никитина, калорийно неполноценное питание создает условия, при которых расщепляются застарелые участки протоплазмы, стимулируется обновление клеток.

По мнению А. А. Богомольца, освобождение организма от малоактивных коллоидных комплексов, от состарившихся участков протоплазмы - важнейший путь в предупреждении старения. С этой целью необходимо вызвать в организме явление коллоидоклазии, сопровождающейся осаждением и освобождением клетки от застарелых белков. Один из возможных путей подобного воздействия - дробное переливание крови.

Интересные возможности открываются в связи с раскрытием роли нуклеиновых кислот в биосинтезе белка. Очень важно найти средства, предупреждающие накопление факторов повреждения молекул. Связывая свободные радикалы, удается продлить срок жизни крыс на 15-20%. Известен ряд веществ, перехватывающих свободные радикалы. Перспективно уменьшение тепловых травм генетического аппарата клетки. Известны различные пути переключения энергии в клетке. Введение веществ, ослабляющих свободное выделение тепла, могло бы предупреждать повреждения молекулы.

В общем комплексе вмешательств на молекулярном уровне важную роль должна сыграть защита от радиационных воздействий. Уже сейчас известны вещества, в некоторой степени ограждающие генетический аппарат от мутаций. Так, например, стрептомицин, образуя комплекс с ДНК, защищает ее от действий гамма-лучей а-частиц. Существует другой путь влияния на возрастные изменения генетического уровня - введение в организм предшественников нуклеиновых кислот, отдельных фрагментов ДНК, РНК для "текущего ремонта" этих соединений в клетке и замены поврежденных участков полимеров. Вводимые в организм меченые ДНК и РНК включаются в эти соединения в клетке, их можно уловить в молекулах белка организма. Следовательно, в определенных участках происходит включение элементов синтеза белка в эту систему клетки. "Ремонт" может сказаться на полноценности процесса.

Использование комплекса предшественников нуклеиновых кислот, их отдельных фрагментов, ферментов, участвующих в процессе биосинтеза белка, возможно, поможет стареющему организму преодолеть нарастающие с возрастом дефекты в генетическом аппарате. Систему биосинтеза белка любой клетки нельзя считать закрытой. Ее состояние во многом определяется внеклеточными регуляторными факторами. Вот почему важнейший путь воздействия на пластические процессы стареющей клетки - изменение условий нейрогуморальной регуляции, подбор оптимального сочетания нервных и гормональных влияний. Подобные подходы во многом еще замыслы, первые экспериментальные поиски. Однако успех в этом направлении мог бы дать в руки человека мощные средства, отодвигающие сроки наступления старости.

Предыдущая       Следующая

загрузка...

 Серия статей о природе старения:

Старение и старость.

Эволюция и старение. В тексте статьи есть интересная информация - какова продолжительность жизни в зависимости от региона проживания на территории СНГ

Биологическая организация и старение.

Старение клеток.

Биосинтез белка и механизмы старения.

Старение и энергетические процессы в организме.

Возрастные изменения деятельности различных систем организма.

Работоспособность и возраст.

Процессы регуляции и старение организма. Саморегулирующиеся системы организма.

Процессы регуляции и старение рганизма - продолжение.

Процессы регуляции при старении организма - окончание.

Приспособительные механизмы организма при старении - сохранение постоянства внутренней среды.

загрузка...